Zalecenia dotyczące postępowania w zakażeniach SARS-CoV-2 Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych z 23 lutego 2022 roku

Zalecenia dotyczące postępowania w zakażeniach SARS-CoV-2 Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych z 23 lutego 2022 roku

prof. dr hab. n. med. Robert Flisiak¹, prof. dr hab. n. med. Andrzej Horban^2,3, dr hab. n. med. Jerzy Jaroszewicz⁴, dr hab. n. med. Dorota Kozielewicz⁵, prof. dr hab. n. med. Agnieszka Mastalerz-Migas⁶, prof. dr hab. n. med. Radosław Owczuk⁷, prof. dr hab. n. med. Miłosz Parczewski⁸, prof. dr hab. n. med. Małgorzata Pawłowska⁵, prof. dr hab. n. med. Anna Piekarska⁹, prof. dr hab. n. med. Krzysztof Simon¹⁰, dr hab. n. med. Krzysztof Tomasiewicz¹¹, dr hab. n. med. Dorota Zarębska-Michaluk^12
1 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
² Klinika Chorób Zakaźnych dla Dorosłych, Uniwersytet Medyczny w Warszawie
³ Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
⁴ Klinika Chorób Zakaźnych w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny
⁵ Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Wydział Lekarski Collegium Medicum, Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy
⁶ Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
⁷ Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytet Medyczny w Gdańsku
⁸ Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Nabytych Niedoborów Odporności, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
⁹ Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
¹⁰ Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
¹¹ Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
¹² Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet im. Jana Kochanowskiego w Kielcach

Jak cytować: Flisiak R., Horban A., Jaroszewicz J., Kozielewicz D., Mastalerz-Migas A., Owczuk R., Parczewski M., Pawłowska M., Piekarska A., Simon K., Tomasiewicz K., Zarębska-Michaluk D.: Zalecenia dotyczące postępowania w zakażeniach SARS-CoV-2 Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych z 23 lutego 2022 roku. Med. Prakt., 2022; 3: 49–77, 114

Skróty: ACE2 (angiotensin converting enzyme 2) – konwertaza angiotensyny 2, ARDS (acute respiratory distress syndrome) – zespół ostrej niewydolności oddechowej, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, ChPL – charakterystyka produktu leczniczego, eGFR (estimated glomerular filtration rate) – oszacowane przesączanie kłębuszkowe, GKS – glikokortykosteroidy, HDCz – heparyna drobnocząsteczkowa, Il – interleukina, MERS (Middle East respiratory syndrome) – bliskowschodni zespół niewydolności oddechowej, OIT – oddział intensywnej terapii, PaO₂ – ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla we krwi tętniczej, PEEP (positive end-expiratory pressure) – dodatnie ciśnienie końcowowydechowe, PrEP – profilaktyka przedekspozycyjna, SaO₂ – wysycenie hemoglobiny krwi tętniczej tlenem, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, SpO₂ – wysycenie tlenem hemoglobiny krwi tętniczej mierzone za pomocą pulsoksymetru, VoC (variants of concern) – warianty wzbudzające obawę, VV ECMO (veno-venous extracorporeal membrane oxygenation) – żylno-żylna pozaustrojowa oksygenacja przezbłonowa, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Wstęp

Od czasu ogłoszenia przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) pandemii „choroby koronawirusowej 2019” (COVID-19) wywołanej przez koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) minęły blisko 2 lata. Przez ten czas zakażenie SARS-CoV-2 potwierdzono u prawie 400 milionów ludzi na świecie, z których około 6 milionów zmarło.¹ W Polsce dotychczas odnotowano blisko 5 milionów osób z potwierdzoną infekcją SARS-CoV-2, a odsetek zgonów wyniósł 2,2%.¹ Wobec rosnącej liczby zakażeń już na początku pandemii niezbędne stało się ustalenie i ujednolicenie zasad praktycznego postępowania z chorymi zakażonymi SARS-CoV-2.

Pierwsze polskie rekomendacje dotyczące prowadzenia pacjentów z COVID-19 zostały opublikowane przez Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych (PTEiLChZ) 31 marca 2020 roku.² Poza patogenezą COVID-19, zasadami diagnozowania zakażenia SARS-CoV-2 oraz opisem metod ochrony przed infekcją zawierały one stosowany do chwili obecnej podział choroby na 4 stadia, w zależności od ciężkości stanu pacjenta, wraz z zaleceniami farmakoterapii podstawowej i wspomagającej w poszczególnych fazach choroby. W tych pierwszych rekomendacjach znalazły się leki, które nadal stanowią podstawę leczenia pacjentów z COVID-19. Nowe wyniki badań, a także pojawienie się nowych leków były powodem dwukrotnej aktualizacji zaleceń jeszcze w roku 2020.^3,4 Kolejne rekomendacje zostały opublikowane 26 kwietnia 2021 roku i skoncentrowały się na optymalizacji stosowania niektórych leków, stworzeniu nowych możliwości terapii w lecznictwie otwartym, zaleceniach postępowania w „zespole pokowidowym”, a także wyjaśnieniem podstawowych wątpliwości dotyczących szczepień.^5,6 Aneks do tych rekomendacji datowany na 12 listopada 2021 roku wprowadził nowe leki przeciwwirusowe i przeciwzapalne.⁷

Pomimo rosnącej wiedzy o SARS-CoV-2 i doświadczenia w leczeniu COVID-19 największe znaczenie w walce z pandemią mają szczepionki, które stały się dostępne z końcem 2020 roku. Mimo pełnej dostępności szczepień, obejmujących coraz młodsze grupy wiekowe, z tej możliwości zapobiegania ciężkiemu przebiegowi choroby i śmierci skorzystało w Polsce zaledwie 59% populacji.⁸ Najczęstszą przyczyną niechęci do szczepień są podtrzymywane przez ruchy antyszczepionkowe obawy o działania niepożądane szczepionek oraz niedostateczne ich przebadanie.⁹

Utrzymujący się stan pandemii, pojawianie się nowych wariantów wirusa oraz dostępność nowych leków wymusiły opracowanie nowych, zaktualizowanych rekomendacji. Prezentowane zalecenia postępowania w COVID-19 zostały uzupełnione o możliwość stosowania w warunkach ambulatoryjnych remdesiwiru, który dotychczas był zarezerwowany dla lecznictwa szpitalnego, a także kolejnego leku przeciwwirusowego – nirmatrelwiru/rytonawiru, znanego pod nazwą Paxlovid. Zrewidowaliśmy możliwość stosowania przeciwciał monoklonalnych ze względu na oporność dominującego obecnie wariantu Omicron. Do arsenału leków stosowanych w późniejszych stadiach choroby została dołączona anakinra będąca antagonistą receptorów interleukiny 1 (IL-1), a zalecana dawka dobowa glikokortykosteroidów (GKS) stosowanych w najcięższych postaciach COVID-19 została zwiększona do poziomu odpowiadającego 12 mg fosforanu deksametazonu. Poza aktualizacją wiedzy terapeutycznej zalecenia zawierają kluczowe informacje w zakresie etiologii, patogenezy i diagnostyki COVID-19, a także nowe dane dotyczące przebiegu klinicznego i postępowania, zarówno w trakcie trwania choroby zasadniczej, jak i zespołu pokowidowego. Zaktualizowane zostały również informacje dotyczące szczepień i profilaktyki przedekspozycyjnej w określonych populacjach. Uzupełniono też informacje o lekach nierekomendowanych ze względu na ostatecznie potwierdzony brak ich przydatności w leczeniu COVID-19 (np. amantadyna, kolchicyna, iwermektyna) lub niedostateczne dane z badań klinicznych (niektóre leki przeciwzapalne, środki do stosowania miejscowego).

Etiologia

W grudniu 2015 roku Menachery i wsp.¹⁰ opublikowali wyniki badań nad koronawirusem SHC014-CoV wykrytym u nietoperzy w Chinach. Wykazali możliwość jego namnażania się w komórkach układu oddechowego człowieka, używając jako receptora ludzkiego enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), który kilkanaście lat wcześniej został zidentyfikowany jako miejsce wiązania koronawirusa wywołującego SARS. Zsyntetyzowano rekombinant wirusa SHC014-CoV, który okazał się zdolny do replikacji in vitro i in vivo. Autorzy, pracujący m.in. w Wuhan Institute of Virology, w podsumowaniu wyników badań stwierdzili, że ich praca wskazuje na potencjalne ryzyko ponownego wyselekcjonowania SARS-CoV patogennego dla człowieka spośród wirusów krążących w populacji nietoperzy. W grudniu 2019 roku w tymże Wuhan zidentyfikowano pacjentów z objawami przypominającymi zachorowania w czasie epidemii SARS i MERS. W styczniu 2020 roku zidentyfikowano czynnik sprawczy zachorowań – okazał się nim nowy ß-koronawirus, SARS-CoV-2.

Ustalono, że jego genom jest w 79% zgodny z wirusem SARS-CoV i w 50% z MERS-CoV. Wkrótce okazało się, że koronawirus wyizolowany od nietoperzy Rhinolophus affinis w prowincji Yunan, oznaczony jako RaTG13, posiadał aż 96,2% zgodności genomu z SARS-CoV-2, co czyni prawdopodobnym, że to właśnie ten gatunek nietoperzy był rezerwuarem wirusa, który z wykorzystaniem wspólnego receptora ACE2 został przeniesiony na człowieka i spowodował pandemię, z którą ludzkość walczy do dzisiaj.¹¹

Ewolucja molekularna

Zmienność molekularna SARS CoV-2 zarówno z ewolucją nowych linii (wariantów), jak i selekcją mutacji, głównie w regionie kodującym białko kolca (S), bezpośrednio wpływa na epidemiologię pandemii, ciężkość przebiegu klinicznego, skuteczność szczepień i terapii, ryzyko reinfekcji czy czułość narzędzi diagnostycznych.^12,13 Filogenetycznie linie są nazywane numerami kodowymi na podstawie międzynarodowych baz danych (GISAID, PANGO, NEXTRAIN) z określeniem kluczowych mutacji w genomie białka S, ze szczególnym uwzględnieniem regionu RBD (receptor binding domain). Ponadto warianty są klasyfikowane przez WHO w zależności od zakaźności, ciężkości przebiegu choroby i możliwości ucieczki immunologicznej. Aktualnie klasyfikacja ta obejmuje następujące kategorie:

1. variants of concern (VoC) – warianty wzbudzające obawę, charakteryzujące się zwiększoną zakaźnością lub wirulencją, zmniejszoną efektywnością środków ochrony osobistej, szczepień, diagnostyki lub leków
2. variants of interest (VoI) – warianty wzbudzające zainteresowanie, posiadające sygnatury genetyczne o prawdopodobnym lub potwierdzonym wpływie na charakterystykę wirusa, włączając zakaźność, ciężkość przebiegu choroby, ucieczkę immunologiczną lub zmniejszoną czułość metod diagnostycznych wraz z potwierdzonymi zakażeniami populacyjnymi lub w wielu niezależnych klastrach transmisji
3. variants under monitoring – warianty podlegające monitorowaniu, o zmianach w genomie wpływających na charakterystykę wirusa, ale niepotwierdzonym charakterze fenotypowym lub wpływie epidemiologicznym.

 

Warianty SARS CoV-2 mogą być przenoszone, dodawane i usuwane z poszczególnych kategorii zgodnie z pojawiającymi się danymi naukowymi. Aktualnie 5 linii jest zakwalifikowanych jako VoC: Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.616.2) i Omicron (B1.1.529), a dwie jako VoI: Lambda (C.37) i Mu (B.1.621).^14-16 Nadzór molekularny nad charakterystyką epidemiologiczną i kliniczną stał się nieodłączną częścią walki z pandemią.¹⁷

Patogeneza

Niezależnie od wariantu SARS-CoV-2 uwalniany w trakcie kaszlu lub kichania w formie bioaerozolu, szerząc się drogą kropelkowo-powietrzną, rzadziej kropelkowo-pyłową, zakaża nasze drogi oddechowe. Do zakażenia może też dojść w wyniku bezpośredniego kontaktu błon śluzowych z zanieczyszczonymi powierzchniami. Opisano także bardzo rzadkie przypadki zakażenia płodu drogą śródmaciczną. Stwierdzono również obecność wirusa we krwi oraz kale pacjentów, a także u niektórych zwierząt: kotów, fretek i chomików, co jednak nie przekłada się na transmisję zakażenia, choć zwierzęta te mogą pełnić rolę rezerwuaru SARS-CoV-2. Połączenie białka S (kolca) SARS-CoV-2 z funkcjonalnym receptorem komórkowym ACE2, przy wsparciu przezbłonowych proteaz serynowych 2 (TMPRSS2) i 4 (TMPRSS4) oraz furyny i białka regulującego transport glukozy (GRP78, basigina) umożliwia wniknięcie wirusa do komórek nabłonka pęcherzykowego typu 1 i 2 (AT1 i AT2) oraz komórek śródbłonka płuc. Komórki te są najbardziej efektywnym miejscem replikacji wirusa. Silną ekspresję receptora ACE2 zaobserwowano również w nabłonku górnych dróg oddechowych, gruczołów śluzowych cewkowo-pęcherzowych górnej części przełyku, enterocytach jelita krętego i okrężnicy, w nerkach, sercu, trzustce oraz, co wydaje się kluczowym elementem patogenezy, w śródbłonku naczyń tętniczych i żylnych oraz komórkach mięśni gładkich naczyń tętniczych. Mnogość lokalizacji receptorów ACE2 wpływa na złożony i ogólnoustrojowy obraz kliniczny zakażenia.

Odpowiedź immunologiczna na zakażenie SARS-CoV-2 jest złożona i w dużym stopniu zależna od wariantu wirusa, ładunku wirusa, jaki przedostał się do ludzkiego organizmu, oraz indywidualnej sprawności układu odpornościowego gospodarza. Ponadto wiadomo, że podatność na różne choroby zakaźne, a więc także na zakażenie SARS-CoV-2 jest też związana z określonymi haplotypami HLA. W okresie inkubacji i we wczesnych stadiach infekcji wrodzona nieswoista odpowiedź immunologiczna u większości osób, szczególnie młodszych, prowadzi do eliminacji zakażenia i blokuje progresję do dalszych jawnych klinicznie etapów zakażenia. U pacjentów z upośledzoną odpowiedzią immunologiczną (np. osoby starsze, obciążone wielochorobowością, osoby młode z osłabioną chorobowo lub farmakologicznie odpowiedzią immunologiczną) dochodzi do szczególnie nasilonej replikacji wirusa, a następnie – na drodze apoptozy, nekroptozy i pyroptozy – do masowego niszczenia komórek o wysokiej ekspresji ACE2. W konsekwencji tych zjawisk z udziałem komórek immunokompetentnych, w tym granulocytów i makrofagów, dochodzi do śródmiąższowego zapalenia płuc powodującego upośledzenie wymiany gazowej. U osób z zaburzeniami immunologicznymi aktywowane makrofagi, granulocyty, uszkodzone komórki nabłonka dróg oddechowych i śródbłonka naczyń w sposób niekontrolowany uwalniają do sąsiadujących tkanek i krwiobiegu ponad 100 cytokin (np. IL-1, IL-6, IL-8, IL-17, TNF-α, IFN-γ i chemokin (CXCL10 i CCL2), co określamy burzą cytokinową. Te zdarzenia, dysfunkcja śródbłonka i stan prokoagulacyjny prowadzą u części pacjentów do zagrażającego życiu zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i upośledzenia funkcji wielu innych narządów.^18,19

Obraz kliniczny choroby

Obraz kliniczny COVID-19 zmieniał się wraz z kolejnymi falami i zależało to nie tylko od zmiennej patogenności kolejnych wariantów, ale także od możliwości i obciążeń systemu opieki zdrowotnej. ²⁰ Mediana okresu inkubacji choroby, wynosząca 4–5 dni dla wcześniejszych wariantów SARS-CoV-2, uległa skróceniu do 3 dni w przypadku nowego wariantu Omicron.^21,22 Transmisja po 7–10 dniach od wystąpienia objawów jest mało prawdopodobna nawet w przypadku dodatnich wyników testów genetycznych.²³ Zakażenie wariantem Omicron ma łagodniejszy przebieg, a odsetek bezobjawowych zakażeń jest większy w porównaniu z wcześniejszymi wariantami SARS-CoV-2, zwłaszcza Delta, niemniej jednak nadal u niektórych pacjentów dochodzi do rozwoju ciężkiej postaci choroby wymagającej hospitalizacji i powodującej zgon.^24,25 Ponadto zakażenie wariantem Omicron wiąże się z rzadszym występowaniem objawów ze strony dolnych dróg oddechowych w porównaniu z wcześniejszymi wariantami.²⁶ Raporty pochodzące z Republiki Południowej Afryki wskazują na zmniejszenie potrzeby hospitalizacji o 29% wśród osób zakażonych wariantem Omicron, natomiast raporty brytyjskie wykazują zmniejszenie ryzyka hospitalizacji jakiejkolwiek i wielodniowej odpowiednio o 20–25% i 40–45% wśród osób niezaszczepionych, u których wcześniej nie wystąpiła infekcja SARS-CoV-2. Przebyta infekcja zmniejsza to ryzyko odpowiednio o 50% i 61%.^27-29 Osoby zakażone VoC wykazują objawy podobne do tych wywoływanych przez wcześniejsze warianty, ale na ich wystąpienie i nasilenie mają wpływ nie tylko wiek i choroby współistniejące, ale także przebyta wcześniej infekcja SARS-CoV-2 i szczepienie. ²⁴

W stadium 1 choroby objawy nie występują lub są łagodne, bez duszności, wysycenie tlenem hemoglobiny krwi tętniczej przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym mierzone za pomocą pulsoksymetru (SpO₂) wynosi ≥94% i chorzy nie wymagają hospitalizacji. Obraz radiologiczny klatki piersiowej pozostaje prawidłowy. Objawy COVID-19 są różnorodne i w większości niespecyficzne. Najczęściej zgłaszanymi objawami zakażenia wariantem Omicron są kaszel, zatkany nos, katar, kichanie, ból głowy, zmęczenie, ból gardła i gorączka.^30,31 Mogą też wystąpić inne objawy, znane z wcześniejszych fal pandemii, takie jak: duszność, trudności w oddychaniu, ból mięśni lub całego ciała, zapalenie spojówek, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha.³² Z kolei zaburzenia węchu (anosmia) lub smaku (ageusia) są zgłaszane rzadziej. U starszych osób wahania temperatury ciała z hipotermią, majaczenie i upadki mogą poprzedzać wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego.³³

W 2 stadium zaawansowania choroby pacjenci mają kliniczne i radiologiczne objawy łagodnego do umiarkowanego śródmiąższowego zapalenia płuc z SpO₂ <94% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym. U niektórych chorych nadal występują gorączka, zmęczenie i inne objawy pozapłucne oraz suchy kaszel i duszność.

Stadium 3, będące ciężką postacią choroby z niewydolnością oddechową (duszność, częstość oddechów >30/min, SpO₂ <90% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym i/lub zmiany zapalne w płucach obejmujące >50% pól płucnych w ciągu 24–48 godz. od wystąpienia objawów) i burzą cytokinową, może się rozwinąć u >15% chorych.^34,35 Objawy neurologiczne obejmujące zarówno ośrodkowy, jak i obwodowy układ nerwowy są częste wśród pacjentów z ciężką infekcją. Opisywane są incydenty ostrej choroby naczyniowo-mózgowej (udar niedokrwienny, krwotok śródmózgowy, zakrzepica żył głębokich mózgu), zapalenie mózgu, zespół Guillaina i Barrégo, zaburzenia widzenia, zawroty głowy, zaburzenia świadomości, ataksja i drgawki.^36,37 Ponadto chorzy są narażeni na powikłania psychiatryczne, takie jak: zaburzenia nastroju lub psychotyczne, lęk i bezsenność.³⁸ Aktualnie uważa się, że zajęcie serca jest częstsze, niż sądzono początkowo, i dotyczy także pacjentów bezobjawowych lub z łagodnym oraz umiarkowanym przebiegiem COVID-19.^35,39

Stadium 4 to ARDS, który rozwija się u około 5% chorych; towarzyszy mu wstrząs septyczny i/lub dysfunkcja wielonarządowa. Oprócz ostrego uszkodzenia nerek i wątroby może wystąpić zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie trzustki, niedrożność jelit lub niedokrwienie krezki.⁴⁰ Zaburzenia rytmu serca, ostry zespół wieńcowy, niewydolność serca, zapalenie mięśnia sercowego, niestabilność hemodynamiczna występują u >20% pacjentów przyjmowanych na oddział intensywnej terapii (OIT).³⁵ Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), w tym zatorowości płucnej, u chorych na COVID-19 w stanie krytycznym było oceniane na początku pandemii jako wysokie. Częstość występowania tego powikłania wśród pacjentów na OIT sięgała 31%. Nowsze badania wykazały, że ogólne ryzyko ŻChZZ u chorych na COVID-19, niezależnie od ciężkości choroby, jest mniejsze (<1%), choć pozostaje większe niż w populacji ogólnej.³⁵ Współistniejące infekcje bakteryjne lub grzybicze występują u około 8% pacjentów i stanowią jedną z głównych, oprócz ARDS i niewydolności wielonarządowej, przyczyn zgonu. Najczęściej izolowanymi drobnoustrojami są: Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae i Aspergillus fumigatus. Mukormykoza, po raz pierwszy opisana w Indiach, częściej wystepuje u chorych na cukrzycę, leczonych GKS, tocilizumabem, poddanych wentylacji mechanicznej.^35,41

Diagnostyka laboratoryjna

Rozpoznanie zakażenia SARS CoV-2

Standardem potwierdzającym zakażenie SARS-CoV-2 pozostaje wykrycie materiału genetycznego lub antygenu wirusa z próbek pobranych od pacjenta. Spadek czułości w czasie trwania zakażenia jest w przypadku testów antygenowych większy niż w przypadku badań molekularnych. Dlatego w niepotwierdzonych przypadkach wysoce prawdopodobnych (wywiad epidemiologiczny, obraz kliniczny i radiologiczny) kolejne badanie należy rozważyć po upływie 24–48 godzin. Czułość badań molekularnych w zależności od rodzaju pobranego materiału z górnych dróg oddechowych waha się od 82–97%.^42,43

Testy wykrywające materiał genetyczny wirusa

Testy molekularne oparte na odwrotnej transkrypcji z następczą łańcuchową reakcją polimerazy w czasie rzeczywistym (RT-PCR) pozostają złotym standardem diagnostycznym. Diagnostyka genetyczna jest rozszerzana o badania oparte na amplifikacji izotermicznej (RT-LAMP) pod warunkiem zachowania wysokiej czułości i swoistości (odpowiednio co najmniej 95% i 97%). W badaniach molekularnych wykorzystuje się wykrywanie różnych regionów genomu wirusa, niemniej w przypadku niektórych wariantów SARS-CoV-2 obserwowano zmniejszenie czułości wykrywania niektórych genów wirusowych (szczególnie regionu S), dlatego test molekularny powinien wykrywać ≥2 regiony genomu wirusa. Ponieważ fragmenty materiału genetycznego SARS-CoV-2 mogą być wykrywalne przez długi czas (>3 mies., a u osób z niedoborem odporności nawet do 9 mies.) i nie wiąże się to z replikacją wirusa, badania molekularne nie mogą być stosowane do oceny zakaźności.⁴⁴

Ze względu na stałą ewolucję wariantów wirusowych wprowadzono stały nadzór molekularny charakteryzujący dynamikę pojawiania się, wymiany i przepływu wariantów genetycznych SARS-CoV-2. Jest on prowadzony technologiami sekwencjonowania z identyfikacją linii wirusa, charakterystyką mutacji oraz analizami filogenetycznymi określającymi dynamikę transmisji. Dla efektywnego nadzoru molekularnego należy dążyć do uzyskania sekwencji z 5–10% próbek dodatnich w populacji.

Testy antygenowe

Testy antygenowe są szeroko stosowane do diagnostyki zarówno w warunkach medycznych, jak i domowych. Czułość diagnostyczna testów antygenowych niezmiennie powinna wynosić ≥90%, a swoistość ≥97%. Ich zaletą pozostaje szybkość uzyskania wyniku. Pozwalają one na wykrycie zakażeń objawowych do około 7 dni od początku objawów chorobowych, a utrzymywanie się dodatniego wyniku może świadczyć o zakaźności, choć wynik ujemny jej nie wyklucza.⁴⁵ Czułość testów antygenowych pozostaje niższa niż badań genetycznych i jest zmienna w zależności od wariantu wirusa.⁴⁶ Czułość testów antygenowych w identyfikacji wariantu Omicron jest niższa w porównaniu z innymi wariantami, włączając warianty Alfa i Delta. Możliwy spadek czułości testów antygenowych sięga 37%.⁴⁷

Testy serologiczne

Odpowiedź immunologiczną humoralną w zakażeniu SARS-CoV-2 można zbadać jakościowymi i ilościowymi badaniami przeciwciał, testami neutralizacji i badaniami przeciwciał neutralizujących, a odpowiedź komórkową testami ilościowo oznaczającymi wydzielanie interferonu γ (IGRA) oraz poprzez zliczanie aktywowanych antygenami SARS-CoV-2 limfocytów T (ELISPOT). Do różnicowania przebytego zakażenia od odpowiedzi poszczepiennej można używać testów różnicujących przeciwciała przeciw białku S i białku N (obecność przeciwciał anty-N świadczy o przebytym zakażeniu). W związku pojawianiem się nowych VoC cechujących się wyższym prawdopodobieństwem ucieczki immunologicznej nie należy wnioskować o funkcji ochronnej przeciwciał na podstawie miana przeciwciał anty-S. Badania przeciwciał nie mają również zastosowania do określenia aktywności zakażenia, natomiast mogą świadczyć o odpowiedzi na szczepienie. Testy oceniające odporność komórkową nie mają aktualnie zastosowania klinicznego, ale mogą być wykorzystane w populacjach szczególnych, na przykład u osób z zaburzeniami odporności, które nie wytwarzają przeciwciał.

Leczenie

Wybór leków stosowanych w COVID-19 musi być uwarunkowany fazą choroby, stanem klinicznym pacjenta oraz oceną czynników ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19. Rekomendowane postępowanie terapeutyczne zależne od stadium choroby opisano w w tabeli 1. oraz szczegółowo poniżej.

 

Stadium 1

Zdecydowana większość chorych (80%) przechodzi zakażenie SARS-CoV-2 w sposób bezobjawowy lub skąpoobjawowy i nie wymaga hospitalizacji. Odsetek ten znacznie wzrósł wraz z dominacją wariantu Omicron, wywołującego głównie objawy zakażenia górnych dróg oddechowych. Należy jednak pamiętać, że w niektórych przypadkach wystąpienie tych łagodnych objawów może poprzedzać progresję do zapalenia płuc stwierdzanego zwykle w stadium 2 choroby. Pacjenci w stadium 1, pozostający zwykle pod opieką lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, wymagają przede wszystkim oceny stanu ogólnego i monitorowania SpO₂ oraz oceny czynników ryzyka rozwoju ciężkiej postaci COVID-19, do których zaliczamy: wiek >60 lat, otyłość, cukrzycę, chorobę nowotworową, przewlekłą niewydolność serca, przewlekłą niewydolność oddechową, przewlekłą niewydolność nerek, niedobory odporności i immunosupresję.

Rutynowe stosowanie leków przeciwwirusowych u wszystkich chorych w stadium 1 choroby nie jest konieczne. Aktualnie dysponujemy lekami hamującymi replikację SARS-CoV-2 oraz przeciwciałami monoklonalnymi neutralizującymi wirusa, których zastosowanie ogranicza jednak zmienna wrażliwość VoC. Leki hamujące replikację wirusową, takie jak molnupirawir, nirmatrelwir (PF-07 321 332)/rytonawir oraz remdesiwir, powinny być zastosowane do 5. doby od wystąpienia objawów u chorych spełniających kryteria ryzyka rozwoju ciężkiej postaci choroby (jak wyżej).^48-50 U chorych z udokumentowaną immunosupresją, wynikającą z choroby lub stosowanej terapii, można wydłużyć czas umożliwiający rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego do 10 dni, zakładając dłuższy okres aktywności replikacyjnej wirusa. Wymienione leki powinny być stosowane na zlecenie i pod nadzorem lekarza ze względu na ograniczenia dotyczące każdego z nich. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) żaden z leków przeciwwirusowych nie może być stosowany u kobiet ciężarnych i karmiących ze względu na brak badań klinicznych w tych grupach chorych. Molnupirawir i nirmatrelwir/rytonawir są lekami doustnymi stosowanymi 2 razy dziennie przez 5 dni (szczegóły dawkowania w opisie leczenia stadium 2 i tab. 1).^48,50 Remdesiwir podaje się we wlewach dożylnych u chorych niepotrzebujących tlenoterapii. U chorych niewymagających hospitalizacji wykazano, że wystarczająca jest terapia 3-dniowa.⁴⁹ Zastosowanie wszystkich wymienionych powyżej leków przeciwwirusowych zmniejsza istotnie ryzyko hospitalizacji i ciężkiego przebiegu COVID-19 u osób obciążonych wspomnianymi czynnikami ryzyka.

Alternatywą dla wymienionych powyżej leków przeciwwirusowych w warunkach ambulatoryjnych są neutralizujące przeciwciała monoklonalne. Aktualnie dostępny w Polsce kasiriwimab/imdewimab powinien być stosowany w jednorazowej infuzji dożylnej 1200 mg.^51,52 Jednak z uwagi na dominację wariantu Omicron, który badaniach in vitro nie poddaje się neutralizacji przez kasiriwimab/ imdewimab, aktualnie nie zaleca się stosowania tego leku.^53,54 W przeciwieństwie do tego sotrowimab podawany do 5 dni od wystąpienia objawów w jednorazowej infuzji dożylnej 500 mg wykazuje aktywność wobec wariantu Omicron, istotnie zmniejszając ryzyko progresji choroby do postaci ciężkiej i krytycznej, hospitalizacji lub zgonu oraz skracając czas powrotu do zdrowia.^54,55

Chorzy z łagodnymi objawami infekcji dróg oddechowych (niewysoka lub krótkotrwała gorączka, ból gardła, głowy, mięśni, nieżyt nosa) bez cech zajęcia płuc i bez współistnienia chorób obciążających rokowanie zwykle nie wymagają terapii farmakologicznej, a jedynie monitorowania stanu klinicznego. Wskazana jest rejestracja w systemie Domowej Opieki Medycznej (DOM, Pulsocare) wszystkich dorosłych chorych pozostających w domu w celu monitorowania SpO₂, które powinno się utrzymywać na poziomie przynajmniej 94%. Wszyscy chorzy objęci systemem DOM, którzy raportują pomiary, są objęci opieką konsultantów i lekarzy systemu, oceniających wskazania do hospitalizacji; w przypadku pojawienia się wartości alarmowych mogą oni wezwać zespół ratownictwa medycznego. Należy jednak pamiętać, że u chorych z przewlekłymi chorobami układu oddechowego SpO₂ jest wyjściowo obniżone i nie musi oznaczać narastania niewydolności oddechowej spowodowanej przez SARS-CoV-2.

W ramach leczenia objawowego pacjenci mogą wymagać zastosowania leków przeciwgorączkowych w przypadku wystąpienia gorączki (najskuteczniejsze są niesteroidowe leki przeciwzapalne lub paracetamol). Chorym z nasilonym, suchym kaszlem (utrudniającym mówienie i sen) zaleca się stosowanie leków przeciwkaszlowych. U dorosłych pacjentów z objawowym COVID-19 o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu wskazane jest podawanie wziewnie budezonidu w dawce 800 µg 2 razy dziennie.⁵⁶ Należy podkreślić, że u chorych w tym stadium nie należy podawać GKS systemowo, ze względu na ich działanie immunosupresyjne mogące nasilać i wydłużać czas replikacji wirusa, a przez to pogarszać rokowanie.⁵⁷

W związku z wynikami badań, które wskazują na ryzyko cięższego przebiegu COVID-19 u osób z niedoborem witaminy D₃, jej suplementowanie jest wskazane w przypadku udokumentowania deficytu, zgodnie z rekomendacjami dla populacji polskiej.⁵⁸ Należy jednak pamiętać o konsekwencjach przedawkowania, które mogą się wiązać z odległymi następstwami zdrowotnymi.

Brakuje wystarczających danych przemawiających za rutynowym stosowaniem leków przeciwpłytkowych w COVID-19. Zaleca się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz) w dawce profilaktycznej u chorych przewlekle unieruchomionych i z innymi, niezwiązanymi z COVID-19, wskazaniami do profilaktyki przeciwzakrzepowej, zwłaszcza u chorych z czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i/lub zatoru płucnego.^59,60 Antybiotyki powinno się stosować jedynie w przypadku uzasadnionego podejrzenia rozwoju infekcji bakteryjnej, gdyż nie udowodniono ich skuteczności w leczeniu COVID-19. Nie ma również uzasadnienia dla stosowania tlenoterapii domowej w ostrej fazie choroby. Wystąpienie konieczności tlenoterapii związane z gwałtownym pogorszeniem stanu klinicznego stanowi bezwzględne wskazanie do hospitalizacji.

Stadium 2

Narastająca duszność z SpO₂ <94% wymaga tlenoterapii, co wiąże się z koniecznością hospitalizacji. Zwykle w tej fazie choroby wystarczająca jest tlenoterapia niskoprzepływowa, nieprzekraczająca 15 l/min. Profilaktyczne dawki HDCz stanowią element standardowego postępowania u chorych hospitalizowanych, a w uzasadnionych przypadkach można dawkę HDCz zwiększyć. Terapia przeciwwirusowa powinna zostać rozpoczęta najpóźniej do 5. doby od wystąpienia objawów. U osób w stanie immunosupresji okres ten można wydłużyć do 10 dni. Rozpoczęcie leczenia po upływie tego czasu jest bezcelowe ze względu na zanik replikacji wirusa. Terapia przeciwwirusowa jest zalecana przede wszystkim u chorych z ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19 (wymienione w opisie stadium 1). Ze względu na ograniczenia wynikające z charakterystyki leki te powinny być stosowane pod nadzorem lekarskim, z wykluczeniem stosowania przede wszystkim u kobiet w ciąży i kobiet karmiących.^61-63

Pierwszym zarejestrowanym lekiem przeciwwirusowym o udowodnionej skuteczności przeciwko SARS-CoV-2 u dorosłych i dzieci >12. roku życia jest remdesiwir, który u chorych hospitalizowanych należy podawać we wlewie dożylnym w dawce 200 mg 1. dnia i 100 mg w kolejnych 4 dniach.^64-66 Głównym przeciwwskazaniem do stosowania remdesiwiru jest niewydolność nerek z eGFR <30 ml/min. Leczenie remdesiwirem należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) przekroczy 5-krotnie górną granicę normy.⁶³ Alternatywnie do remdesiwiru można stosować molnupirawir doustnie w dawce 800 mg 2 razy dziennie przez 5 dni lub nirmatrelwir (PF-07 321 332)/rytonawir doustnie 300/100 mg 2 razy dziennie przez 5 dni.^48,61,62 Należy przy tym pamiętać, że nirmatrelwir/rytonawir jest przeciwwskazany u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u chorych z niewydolnością nerek i eGFR <30 ml/min; u chorych z eGFR 30–60 ml/min można lek stosować w dawce zredukowanej do 150/100 mg 2 razy dziennie. Lek ten jest inhibitorem CYP3A, w związku z czym konieczna jest ocena ryzyka interakcji z innymi lekami.⁶² Żaden z tych 3 leków przeciwwirusowych nie został dopuszczony do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet karmiących. Ze względu na mechanizm działania molnupirawiru i potencjalne, choć niepotwierdzone klinicznie działanie mutagenne należy zwrócić szczególną uwagę na skuteczną antykoncepcję w przypadku jego stosowania u kobiet w wieku prokreacyjnym.

Zamiast leków hamujących replikację możliwe jest również w warunkach szpitalnych stosowanie przeciwciał monoklonalnych o aktywności neutralizującej wobec SARS-CoV-2. Nadzieje związane z tą metodą leczenia zostały ostudzone wraz z dominacją wariantu Omicron, który jest neutralizowany wyłącznie przez sotrowimab stosowany w dawce 500 mg w pojedynczej infuzji dożylnej.⁵⁴ Inne preparaty z tej grupy, a w tym dostępny w Polsce kasiriwimab/imdewimab stosowany dożylnie lub podskórnie w jednorazowej dawce 1200 mg (600/600 mg), które jak wiadomo, nie są aktywne wobec wariantu Omicron, mogą być zastosowane w przyszłości, pod warunkiem że na danym terenie będzie dominował wariant SARS-CoV-2 wobec nich wrażliwy.^51,67 Ze względu na brak dowodów z badań klinicznych terapia skojarzona wyżej wymienionymi lekami o odmiennych mechanizmach działania nie jest zalecana.

Dowiedziono, że dołączenie GKS do remdesiwiru nie przynosi efektu, dlatego nie powinny być stosowane w tym stadium choroby, ze względu na ryzyko nasilenia lub przedłużenia replikacji wirusa. Jednak w przypadku braku poprawy klinicznej pomimo zastosowania terapii przeciwwirusowej można rozważyć dołączenie deksametazonu w dawce dobowej 4–8 mg pod koniec 1. tygodnia trwania choroby.⁵⁷ W przypadku wysokiego prawdopodobieństwa nadkażenia bakteryjnego można rozważyć zastosowanie antybiotyków.

Stadium 3

Pogorszenie stanu klinicznego na początku 2. tygodnia choroby z narastaniem duszności i redukcją SpO2 znacznie poniżej 90% powoduje u części chorych konieczność zastosowania tlenoterapii wysokoprzepływowej do 60 l/min. Może to świadczyć o rozpoczynającej się burzy cytokinowej. Stwierdzone wówczas zwiększenie stężenia IL-6 >100 pg/ml uzasadnia podanie tocilizumabu, przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw receptorowi IL-6, co istotnie zmniejsza ryzyko wentylacji mechanicznej i zgonu.^68,69 Tocilizumab należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę w pojedynczej dawce zależnej od masy ciała, ale nieprzekraczającej 800 mg (szczegóły dawkowania w tab. 1). W przypadku braku efektu kolejny wlew można podać po upływie 8–24 godzin, aczkolwiek nie udowodniono efektywności podania 2. dawki leku. Nie należy podawać tocilizumabu pacjentom z liczbą neutrofilów <2000/µl, liczbą płytek krwi <50 000µl lub aktywnością ALT przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.70 Zastosowanie GKS może osłabiać efekt działania tocilizumabu, dlatego zaleca się stosowanie deksametazonu dożylnie w dawce 6–8 mg przez 7–10 dni dopiero wtedy, gdy nie uzyskano korzystnego efektu po podaniu tocilizumabu albo jeśli nie był on w ogóle stosowany.^71,72

Lekiem alternatywnym dla tocilizumabu u chorych zagrożonych burzą cytokinową może być anakinra, antagonista receptora dla IL-1, w dawce 100 mg 1 raz dziennie podskórnie przez 10 dni. Stosowanie tego leku zaleca się w przypadku zwiększenia stężenia rozpuszczalnego receptora urokinazowego aktywatora plazminogenu (su- PAR) w osoczu do poziomu przynajmniej 6 ng/ml. Należy zachować ostrożność u osób z nawracającymi zakażeniami i nie rozpoczynać leczenia u pacjentów z liczbą neutrofilów <1500/µl.⁷³ Alternatywą dla antagonistów receptorów interleukin może być baricytynib podawany doustnie w dawce 4 mg dziennie do końca hospitalizacji, ale nie dłużej niż 14 dni, którego skuteczność wykazano zwłaszcza u chorych wymagających tlenoterapii wysokoprzepływowej.⁷⁴ Baricytynib jest przeciwwskazany u chorych z aktywną gruźlicą i eGFR <30 ml/min; u chorych z eGFR 30–60 ml/min i w wieku >75 lat należy stosować dawkę zmniejszoną do 2 mg dziennie.⁷⁵

Stadium 4

Pogorszenie stanu pacjenta związane z ARDS sprawia, że tlenoterapia wysokoprzepływowa staje się niewystarczająca, a chory wymaga intubacji tchawicy i wentylacji mechanicznej płuc. W tej grupie chorych udowodniono najwyższe korzyści ze stosowania GKS.⁵⁷ Obecnie zaleca się stosowane deksametazonu w większej niż proponowano wcześniej dawce – 12 mg.⁷⁶ Wskazane jest rozważenie wczesnego zastosowania tocilizumabu (dawkowanie w tab. 1), zwłaszcza u chorych z wysokimi stężeniami IL-6 lub białka C-reaktywnego (CRP). Nie ma uzasadnienia do rozpoczynania lub kontynuowania leczenia przeciwwirusowego u chorych wentylowanych mechanicznie. Należy stosować wentylację oszczędzającą płuca poprzez podawanie małych objętości oddechowych, odpowiednie wartości dodatniego ciśnienia końcowowydechowego (PEEP), dostosowywanie zawartości podawanego tlenu w mieszaninie oddechowej do prężności tlenu we krwi tętniczej (PaO₂) i SaO₂. U niektórych pacjentów, którzy nie odpowiadają na konwencjonalne sposoby leczenia, korzystna jest wentylacja w pozycji odwróconej (tzn. na brzuchu).⁷⁷ Śmiertelność wśród pacjentów z COVID-19 wymagających wentylacji mechanicznej sięga 67%.⁷⁸

Stosowanie żylno-żylnej pozaustrojowej oksygenacji przezbłonowej (VV ECMO) jest wskazane tylko u wybranych chorych i powinno być ograniczone do ośrodków eksperckich posiadających odpowiednie doświadczenie i możliwości techniczne. Terapia ta może być korzystna u osób z ARDS (umiarkowanym lub ostrym) rozpoznanym przed wdrożeniem wentylacji mechanicznej, u których wentylacja mechaniczna trwała nie dłużej niż 7 dni, i u takich, u których obserwuje się ostre zaburzenia wymiany gazowej pomimo optymalnej wentylacji konwencjonalnej i nieskuteczność dodatkowych metod poprawiających oksygenację (np. wentylacja w pozycji odwróconej, blokada nerwowo-mięśniowa). Jest również stosowana jako terapia pomostowa do przeszczepienia płuc. Istnieją jednak liczne przeciwwskazania do stosowania VV ECMO.⁷⁹ W tabeli 2 przedstawiono korzyści z zastosowania i przeciwwskazania do stosowania VV ECMO zatwierdzone przez grupę roboczą konsultanta krajowego w dziedzinie anestezjologii i intensywnej terapii do spraw opracowywania wytycznych i zaleceń dotyczących krytycznie chorych na COVID-19.